程勇前1 蔡广研2
1 解放军总医院第五医学中心国际肝病诊疗中心
2 解放军总医院第一医学中心肾脏病科
慢性肾脏疾病(CKD)患者(包括透析治疗和肾移植患者)感染HCV将对患者肝脏、肾脏、心血管系统等造成不良影响.自2008年慢性肾脏病:改善全球预后工作组(KDIGO)发布《慢性肾脏病中丙型肝炎预防、诊断、评价和治疗指南》以来,HCV感染抗病毒治疗已取得了重大进展,特别是直接抗病毒治疗药物(DAA)的出现,使HCV感染的平均治愈率提高到了95%以上.同时,在干扰素时代无法进行抗病毒治疗的CKD合并HCV感染患者,其丙型肝炎的治愈在DAA时代也成为可能.但基于CKD患者基础疾病的状态,DAA在CKD患者中的选择也有其特殊性.因此,KDIGO将指南中CKD患者HCV感染相关内容进行了全面的更新.
本文在介绍新指南内容的同时,结合我国现行的《血液净化标准操作流程》,以及国家卫生健康委员会办公厅最近下发的《关于印发丙型肝炎病毒(HCVRNA)检测结果转阴患者血液透析管理方案的通知》,解读其中不同之处;并结合DAA在CKD患者抗病毒治疗中的最新研究进展,对抗病毒药物的选择方案进行补充.
指南证据推荐强度分为3个等级:1级(推荐)、2级(建议)或未分级,支持证据的质量示为A(高)、B(中)、C(低)或D(非常低).
指南共分为5个部分:
CKD患者HCV感染的检测与评估;CKD患者HCV感染的治疗;血液透析HCV传播的预防;肾移植前后HCV感染的处理;HCV感染相关肾病的诊疗.
一、CKD患者HCV感染的筛查评估和血液透析中心HCV传播的预防
(一)CKD患者HCV感染的检测与评估要点
由于大多数HCV 感染者无明显症状,急性HCV感染的体征或症状很少被发现,因此高危人群中HCV感染的筛查非常必要,尤其是血液透析患者.我国《血液净化标准操作流程》要求:开始透析不满6个月患者,应每1~3个月检测1次传染病学指标,维持性透析6个月以上患者,应每6个月筛查1次.
KDIGO推荐意见
1.CKD患者HCV感染筛查:
①建议所有CKD患者在初始评估时进行HCV感染筛查(1C);②如果抗HCV阳性,建议进行核酸检测(NAT)HCVRNA(1A);③所有开始血液透析的患者或更换透析中心和(或)透析模式的患者,均建议进行HCV感染筛查(1A);④建议直接检测HCVRNA或者检测抗HCV 阳性后进一步检测HCVRNA(1A);⑤建议开始行腹膜透析或家庭血液透析的患者,进行HCV感染筛查(2D);⑥建议所有准备肾移植患者进行HCV感染筛查(1A).
2.血液透析中心患者HCV筛查随访:
①血液透析中心患者建议每6个月检测1次抗HCV或者HCVRNA(1B);②血液透析患者新发HCV感染时,应及时上报相关公共卫生管理部门(未分级);③有新发HCV感染的透析中心,建议对所有患者进行HCV感染筛查,并增加HCV感染检测频率(1A);④HCV感染治愈的血液透析患者建议每6个月检测1次HCVRNA,以筛查有无再感染(1B);⑤开始到透析中心进行血液透析,或更换透析中心的患者建议检测血清ALT水平(2B);⑥血液透析患者建议每月进行1次ALT水平检测(2B).
3.HCV感染合并CKD患者的肝功能评估:
①HCV感染合并CKD患者建议进行肝纤维化程度的评估(1A);③建议首选无创性检查初步评估肝纤维化程度(1B);④肝病原因不明或与生化评价和影像学评价结果不一致时,可考虑进行肝活组织检查(以下简称活检)(未分级);⑤疑似进展期肝纤维化(F3~F4)的CKD患者建议进行门静脉高压评估(1A).
4.HCV感染患者其他检查:
①确诊为HCV感染者建议评估是否存在肾脏病(1A),可采用尿液分析和肾小球滤过率估算值(eGFR)进行肾脏疾病筛查(未分级);②初始评估无肾脏疾病的患者,如果HCVRNA持续阳性,应定期重复筛查肾脏疾病(未分级);③具有HCV感染史的CKD患者,无论HCVRNA是否阳性,均应定期评估肾脏疾病进展(1A);④具有HCV感染史的CKD患者,无论HCV RNA是否为阳性,均建议行HAV、HBV感染筛查,且必要时需接种疫苗,建议进行HIV感染筛查(1A).
HCV是一种血源性病原体,与HBV和HIV传播途径相同.虽然HAV感染在健康个体中通常预后良好,但在肝病患者(包括慢性HCV感染)中重叠感染HAV或HBV可导致发病率和病死率显著增加.由于HAV和HBV感染可通过疫苗预防,因此,应鼓励CKD患者接种疫苗.然而,应该注意到,晚期CKD患者疫苗接种的应答率是降低的.
(二)血液透析中心HCV传播的预防
HCV通过胃肠外传播,主要是经破损的皮肤,或经黏膜暴露于HCV阳性血液.血液透析患者HCV感染率普遍高于一般人群.据美国CDC的数据,从2008年到2015年,50%以上卫生保健相关的HCV感染疫情报告发生在血液透析中心.医源性HCV传播也在其他高、中、低收入国家多次发生.应当强调的是,即使没有可见的血液,也可能存在环境表面和设备的血液污染.在报告的血液透析中心丙型肝炎暴发事件中,发现大多数存在感染控制的多重失误,涉及诸如手卫生、手套使用、注射药物处理和环境表面消毒等方面.严格遵守关键的感染控制措施至关重要.见表1.
KDIGO推荐意见
1.建议使用血液透析设备应遵守标准的感染控制流程,包括可以有效防止血液和被血液污染的液体在患者之间传播的卫生预防措施,从而防止血源性病原体的传播(表1)(1A).①推荐定期监查血液透析中心的感染控制流程(1C);②不建议HCV感染者使用专用透析机(1D);③不建议隔离感染HCV的血液透析患者(2C);④如果能够遵守标准的感染控制流程(2D),HCV感染者可以复用透析器.
注:这方面与我国现行的《血液净化标准操作流程》的相关规定有所不同,我国关于血液净化中心感染控制的管理要求:乙型和丙型肝炎患者必须分区分机进行隔离透析,感染病区的机器不能用于非感染患者的治疗,并配备感染患者专门的透析操作用品车.护理人员应相对固定,照顾乙型和丙型肝炎患者的护理人员不能同时照顾非乙型和丙型肝炎患者.感染患者使用的设备和物品如病历、血压计、听诊器、治疗车、机器等应有标识.并且,HBV、HCV、HIV感染和梅毒患者不得复用透析器.
2.建议血液透析中心检查和跟踪所有HCV血清学标志物检测结果,以确定患者中新发的HCV感染病例(1B).
当发现可能为透析相关HCV感染新病例时,建议采取积极措施改善手部卫生(和正确使用手套)、注射安全,以及进行环境清洁和消毒(1A).
3.在血液透析中心内预防HCV传播的策略,应该首先遵守标准的感染控制措施,而不应主要依赖于治疗HCV感染者(未分级).
随着DAA在临床的应用,大多数慢性HCV感染已经可以治愈,关于HCV感染治愈后血液透析患者的管理,国家卫生健康委员会办公厅2018年11月13日下发了《关于印发丙型肝炎病毒(HCV RNA)检测结果转阴患者血液透析管理方案的通知》.通知中指出,对于急、慢性丙型肝炎患者,在抗病毒治疗结束后12周和24周,采用高灵敏度检测试剂检测HCV RNA低于下限值(<15 IU/mL),为持续病毒应答率(SVR),即达到治愈标准.自患者HCV RNA检测结果首次报告转阴之日起6个月内,患者应继续在隔离透析区进行治疗,但应相对固定机位,并在患者每个透析日将其安排在第1个进行治疗.透析前需要严格按照透析机说明书要求对透析机进行消毒,对透析单元严格按照医院感染相关要求进行清洁、消毒、更换物品、做好记录.此期间,应监测患者的HCV RNA,直至达到治愈标准.
HCV RNA转阴6个月以上,可安置在非隔离区进行透析,相对固定透析机位,合理安排机位顺序.透析结束后,应严格按要求对透析机与床单位进行清洁与消毒.
为监测是否再次感染HCV,由隔离区转入非隔离区的患者应当每6个月检测1次HCV RNA.
二、CKD患者HCV感染的治疗
CKD患者HCV感染的抗病毒治疗选择主要依据CKD患者eGFR的分期.与一般人群一样,对于大多数CKD患者,DAA治疗的获益超过潜在的危害.但是一些患者的预计生存期可能不足以获益于抗病毒治疗(例如转移性癌症).考虑到预测的不准确性,以及个体化治疗决定的需要,KDIGO无法具体规定最低预期寿命作为是否抗病毒治疗的依据.由于肾脏清除率降低,导致干扰素暴露时间延长,干扰素治疗在CKDG4~G5期患者中往往耐受性差,利巴韦林也与严重的不良事件相关,DAA有效率高、耐受性良好,且一些方案在CKD患者不需要减少剂量,因此CKD患者应避免应用干扰素,在终末期CKD患者中尽量减少利巴韦林的使用.
(一)CKDG1~G3b期
对于CKDG1~G3b期[eGFR≥30mL/(min·1.73m2)]患者,DAA的选择不受肾功能下降水平的限制.由于调整药物种类选择和药物剂量的建议在不断更新,临床医师应该参考美国肝脏疾病研究协会(AASLD)或欧洲肝病研究协会(EASL)的最新指南.
(二)CKDG4~G5期和G5D期
由于DAA在终末期CKD(CKDG4~G5D期)患者的肾脏清除率发生变化,这是决定CKD患者选择何种DAA进行抗病毒治疗的关键因素.CKDG4~G5期和G5D期(透析)患者,建议根据肾功能和HCV基因型,选择无利巴韦林,以DAA为基础的抗病毒治疗方案(表2).如前所述,临床医师应参照AASLD和EASL最新指南.
(三)肾移植受者
虽然已发表的关于肾移植受者接受DAA治疗的数据较少,但结果与在肝移植受者观察到的结果一样令人满意.药物相互作用是选择DAA方案的一个重要因素,临床医师应查阅关于此类药物相互作用的在线资源(http:∥www.hepdruginteractions.org).图1为根据肾功能水平和HCV基因型,对肾移植受者DAA治疗方案选择的推荐意见.同样如前所述,临床医师应参照AASLD和EASL最新指南.
(四)DAA治疗后HBV感染的再激活
目前已有关于DAA治疗后,HBV感染再激活的病例报道.在开始针对HCV感染的抗病毒治疗之前,应将检测HBV 感染的血清学标志物(如HBsAg、HBVDNA等)作为感染HCV的CKD患者常规评估的一部分.如果在HCV治疗之前或HCV治疗后的随访期间,经检测符合启动HBV抗病毒治疗标准者,推荐应用口服抗病毒药物开始针对HBV感染的抗病毒治疗.如果HBsAg阴性,但存在HBV既往感染的标志物(抗HBc)阳性,有或无抗HBs,则应在DAA治疗期间,通过检测HBVDNA和肝功能,监测HBV再激活情况.
KDIGO推荐意见
1.所有合并HCV感染的CKD患者,均建议进行抗病毒治疗(1A).①推荐使用无干扰素治疗方案(1A);②建议根据HCV基因型(和亚型)、病毒载量、既往治疗史、药物相互作用、GFR、肝纤维化分期、是否拟行肾和肝移植,以及并存疾病情况,选择相应治疗方案(1A);③拟行肾移植患者的治疗应与移植中心合作,以优化治疗时机(未分级).
2.CKDG1~G3b期[eGFR≥30mL/(min·1.73m2)]的患者,可选择任一获批的基于DAA方案治疗(1A).
3.CKDG4~G5D期[eGFR<30mL/(min·1.73m2)]的患者,应使用不含利巴韦林的DAA治疗方案.见图1.
4.HCV感染的肾移植受者均应进行抗病毒治疗(1A).①推荐使用基于DAA的抗病毒治疗方案(1A)(表2);②推荐根据HCV基因型(和亚型)、病毒载量、既往治疗史、药物相互作用、eGFR、肝纤维化分期、是否拟行肝移植治疗,以及并存疾病情况,选择相应治疗方案(1A);③避免使用干扰素治疗(1A);④建议治疗前评估基于DAA治疗方案的药物与其他正在使用药物(包括肾移植免疫抑制药)的药物相互作用(1A);⑤DAA治疗期间和治疗后建议监测钙调神经磷酸酶抑制剂血药浓度(1B).见图2.
5.所有患者治疗前应进行HBV感染相关检测(未分级).① HBsAg阳性者应进行是否启动HBV抗病毒治疗评估(未分级);② HBsAg阴性但具有HBV既往感染标志物者(抗HBc阳性伴或不伴有抗HBs阳性),DAA治疗期间应行HBVDNA和肝功能检测,以监测HBV再激活(未分级).
在CKDG4~G5期以及肾移植后CKD G4T~G5T期患者主要推荐抗病毒药物为格卡瑞韦/派仑他韦(基因1~6型)或艾尔巴韦/格拉瑞韦(基因1、4型),但这类药物中均包含的NS3/4A蛋白酶抑制剂(格卡瑞韦、格拉瑞韦)禁用于失代偿肝硬化患者.为解决临床中同时存在肝功能、肾功能不全患者的抗病毒治疗盲区, Borgia等在eGFR <30mL/(min·1.73m2)并进行透析患者中观察索磷布韦/维帕他韦治疗12周的安全性和疗效,发现总体SVR率可以达到95%,与一般人群SVR相近,无严重的,或者3级或4级与药物相关不良事件报道.
三、肾移植前后HCV感染的管理
与一般人群相比,HCV的流行率在CKDG5期患者中仍然较高.肾移植等待者在进展期CKD或需要透析之前,在透析中心治疗过程中,在前次接受移植时,或者在对血制品系统筛查HCV之前曾接受输血等情况下,都有可能已经感染HCV.基于HCV感染对透析和肾移植受者的不利影响,评估疾病的严重程度并适时抗病毒治疗至关重要.
(一)评价与管理
在HCV感染的CKD患者中,透析治疗的存活率显著低于肾移植治疗.因此,不管HCV感染状态如何,符合条件的患者应首选肾移植.无论在移植前或移植后进行抗病毒治疗,目前的DAA,可以使几乎所有患者的HCV感染清除.抗HCV阳性的肾移植等待者,应使用无创肝纤维化检查方法,或必要时进行肝组织活检,以评估是否存在肝硬化.
无门静脉高压的代偿期肝硬化患者,建议单独进行肾移植.HCV清除可延缓肝脏疾病的进展,甚至可逆转肝纤维化.有严重肝脏相关并发症的肝硬化患者,即使获得SVR,仍应考虑肝肾联合移植.治疗计划应考虑供体类型(活体/尸体),不同类型供体的等待时间,HCV阳性尸体供肾的使用政策、HCV基因型和肝纤维化严重程度.无门静脉高压的代偿期肝硬化患者,如电脑果预期活体肾移植等待时间不长,HCV抗病毒治疗可以推迟至移植后.如果活体肾移植等待时间预计在24周以上(24周的时间依据为:12周DAA治疗和12周随访以确定获得SVR),HCV抗病毒治疗可以根据具体的HCV基因型和治疗方案,在移植前或移植后进行.
肝硬化患者应每年进行两次肝细胞癌的筛查,以及内镜下静脉曲张情况的监测.肝硬化患者无论是否进行抗病毒治疗,均应定期评估肝硬化并发症的发生.
(二)使用HCV感染捐赠者的肾脏
将HCVRNA阳性供体的肾脏用于HCV RNA阳性受体,可以限制这类供体传播HCV的风险,同时不损失供体库中的器官.因此,这种HCV RNA阳性供体肾的使用方法是可取的.移植后短期内应用DAA抗病毒治疗的有效性增加了这类器官使用的安全性.
HCV感染的潜在活体供体应按照一般人群治疗方案进行抗病毒治疗.首先,应该确定肝纤维化的程度,如果没有肝硬化的证据,可以根据基因型接受DAA治疗.停药12周时评估SVR,并在抗病毒治疗期间和治疗后监测肾功能和蛋白尿.在没有严重肝纤维化的情况下,可以进行活体捐献.
关于HCV阴性受者接受HCV阳性供体肾,之后进行DAA治疗,已有两项临床试验报道.但是在获得这种方法长期安全性的更多资料之前,应当慎重考虑.
(三)维持免疫抑制剂
由于免疫抑制治疗可促进病毒复制,HCV感染的肾移植受者在移植后病毒载量增加.关于在肾移植受体中应用糖皮质激素对HCV感染的影响资料有限.新的DAA用于治疗肾移植受体HCV感染的一个重要问题,是关于这些药物与免疫抑制剂的相互作用.由于DAA多数在肝脏中由细胞色素P450代谢,可能与免疫抑制剂发生底物竞争,从而影响药物代谢.在使用DAA前,建议登录肝炎药物相互作用网站(www.hepdruginteractions.org)查询潜在药物相互作用的最新指导.
(四)HCV相关并发症的处理电脑
无明显肝纤维化并且移植前已获得SVR的HCV感染者,接受肾移植治疗的预后与无HCV感染肾移植受体相当.尽管肾移植受体出现不明原因肝功能障碍时,应进行HCV和HBV检测,但获得SVR后HCV复发的可能性不大.
HCVRNA阳性肾移植受体,可能发生肝脏疾病和肝外并发症.因此,HCVRNA持续阳性的肾移植受体应重新评估肝脏疾病并进行合理的DAA治疗.HCV感染是肾移植受体发生蛋白尿的危险因素.HCVRNA阳性患者接受肾移植后,临床医师应筛查蛋白尿和微量血尿.对于HCV相关的肾小球疾病的DAA治疗,在下一节中讨论.
KDIGO推荐意见
1.肾移植等待者HCV感染的评估、管理:
(1)CKDG5期患者无论是否存在HCV感染,均建议肾移植作为最佳治疗方法(1A).(2)建议所有HCV感染的肾移植等待者在肾移植前评估肝脏疾病的严重程度和是否存在门静脉高压症(2D).①代偿期肝硬化(无门静脉高压)的HCV感染者建议进行单纯肾移植(1B);②失代偿期肝硬化的HCV感染者建议进行肝肾联合移植(1B),且针对HCV的抗病毒治疗推迟至移植后进行(1D).(3)开始HCV抗病毒治疗时间(肾移植前,还是移植后)应基于供体类型(活体/尸体),不同类型供体的等待时间,HCV感染尸体供体肾脏的使用政策、HCV基因型和肝纤维化严重程度决定(未分级).①建议所有HCV感染的肾移植等待者,肾移植前或肾移植后进行DAA抗病毒治疗(1A);②HCV感染的肾移植等待者拟接受活体肾移植,建议根据HCV基因型和预期等待移植时间,在移植前或后进行DAA治疗(2B);③如果为增加肾移植的机会而接受来自HCV阳性供体的肾脏,检测HCV 电脑 RNA阳性患者可以接受HCVRNA阳性肾脏移植,并建议在移植后进行抗病毒治疗(2B).
2.HCV感染供体肾的使用:
①建议所有供体肾均进行抗HCV和HCVRNA(如果有条件)检测,以筛查HCV感染(1A);②建议HCVRNA阳性的供体肾用于HCVRNA阳性受体(1A);③无肝纤维化的HCVRNA阳性活体供体,在捐献前应进行抗病毒治疗;获得SVR者可以作为供体(未分级).
3.维持性免疫抑制剂的使用:
HCV感染肾移植受体可以按常规使用现有的诱导和维持免疫抑制剂(2C).
4.肾移植受体HCV相关并发症处理:
①移植前HCV感染并经治疗获得SVR的丙型肝炎患者,建议移植后3个月或出现肝功能障碍时,进行HCVRNA检测(1D);②未经治疗的HCVRNA阳性肾移植受体应接受与HCVRNA阳性非移植肝病患者相同的随访,如AASLD指南所概述(未分级);③HCV感染的肾移植受者应至少每6个月检测1次尿蛋白(未分级).新发蛋白尿患者(尿蛋白/尿肌酐>1g/g或24h尿蛋白>1g出现2次或以上)建议行移植肾活检,包括免疫荧光和电子显微镜检查(2D);④移植后HCV相关性肾小球肾炎患者,建议进行DAA方案抗病毒治疗(1D).
四、HCV感染相关肾脏疾病的诊断与管理
除了慢性肝病,HCV还可导致肝外疾病,包括肾脏疾病和混合性冷球蛋白血症等.肾小球疾病是常见的HCV相关肾脏疾病.
存在肾小球疾病临床表现的HCV阳性患者应进行肾活检.肾功能稳定和(或)非肾病性蛋白尿的轻度或中度HCV相关肾小球肾炎患者,应首先应用DAA方案进行抗病毒治疗.对于由HCV引起的严重冷球蛋白血症或严重肾小球疾病(即:肾病性蛋白尿或快速进展性肾衰竭)患者,除DAA外,还需应用免疫抑制剂(利妥昔单克隆抗体通常作为一线药物)治疗,同时可联合或不联合血浆置换.经抗病毒治疗无改善,或不能耐受抗病毒治疗,组织学证实存在活动性HCV相关肾小球疾病的患者,也应使用免疫抑制剂治疗.所有患者DAA治疗后SVR的获得、肾功能的变化、蛋白尿的改善,以及抗病毒治疗的不良反应等,均需密切监测.HCV相关肾小球疾病患者应给予针对蛋白尿的药物治疗,如血管紧张素转换酶抑制剂电脑和(或)血管紧张素受体阻滞剂.必要时应给予利尿剂和降压药物,以达到CKD患者的推荐目标血压.
KDIGO推荐意见
1.伴有肾小球疾病临床症状的HCV感染患者建议进行肾活检(未分级).
2.HCV相关肾小球疾病患者建议进行HCV抗病毒治疗(1A):
①肾功能稳定和(或)非肾病性蛋白尿的HCV相关肾小球疾病患者,建议首先应用DAA方案进行抗病毒治疗(1C);②冷球蛋白血症、肾病综合征或快速进展性肾衰竭患者,除DAA治疗外,还需应用免疫抑制剂治疗,可联合或不联合血浆置换(1C);③经抗病毒治疗无应答的,组织学证实的活动性HCV相关肾小球疾病,特别是冷球蛋白血症患者,建议免疫抑制剂治疗(1B).推荐利妥昔单克隆抗体作为一线免疫抑制剂(1C).
总结
CKD中HCV的评估和治疗管理已经取得了重大进展,然而,目前接受DAA治疗者仍然有限,全球确诊丙型肝炎患者中仅7.4% 接受治疗;截止2016年,全球约75%的HCV感染者在低收入和中等收入国家(LMIC).在某些LMIC,尽管价格降低达99%,但患者治疗依然存在经济困难.许多其他因素(例如仿制药的可获得性、公司降价、保险偿付)与不同LMIC、中上收入和高收入国家DAA使用情况的巨大差异有关.由于DAA的可获得情况在各国之间差异很大,并且可能很快发生变化(例如市场竞争加剧、政府保障计划等),KDIGO的原则是,在不考虑直接治疗成本的情况下,根据现有最佳科学证据提供建议.同时,考虑到不同地区DAA治疗成本和可获得性的差异,KDIGO工作组力求提供替代治疗方案(表2).希望这一更新的指南代表着向实现WHO“到2030年消除病毒性肝炎这一公共卫生问题”的目标又迈进了一步.
DOI:10.3760/cma.j.issn.中华传染病杂志.2019.01.009
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